O Professor Peter Doherty ganhou o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1996, juntamente com o Prof. Rolf Zinkernagel, por suas descobertas sobre a especificidade da defesa imunológica mediada por células.

As Células Guardiãs do Corpo

O sistema imunológico – sistema de defesa do corpo que nos protege contra infecções e certas doenças, é um dos sistemas vitais do corpo. É composto por glóbulos brancos, os principais agentes do sistema imunológico que ajudam o corpo a combater infecções, e pelas substâncias que eles produzem. O sistema imunológico é responsável por nos manter saudáveis, combatendo infecções com sucesso (para saber mais sobre o sistema imunológico, consulte os Materiais Adicionais). Os vírus são um tipo de invasor que pode invadir o corpo e deixar as pessoas doentes. Os vírus são pequenas partículas que infectam as células de um organismo, que é chamado de hospedeiro. Os vírus “enganam” as células hospedeiras para que produzam mais cópias de si. As células infectadas geralmente morrem, liberando muitos vírus recém-formados que podem se espalhar por todo o corpo e infectar mais células.

O sistema imunológico tem duas maneiras principais de lidar com infecções virais. Uma estratégia envolve a produção de anticorpos (anticorpos são proteínas que se ligam aos vírus e os inativam). [1] Certos linfócitos (glóbulos brancos responsáveis ​​pela produção de anticorpos e pela destruição de células infectadas. Os linfócitos B e T)  chamados de linfócitos B, responsáveis ​​pela produção de anticorpos. Os anticorpos se ligam ao vírus e o inativam antes que ele possa infectar outras células (Figura 1A). Você pode imaginar os anticorpos como um grupo de jogadores de futebol americano pulando no corredor adversário (o vírus) para impedir que o adversário avance com a bola.

Figura 1 — Estratégias usadas pelo sistema imunológico para combater vírus.

O sistema imunológico possui diversas estratégias para lidar com infecções virais. (A) As células B liberam proteínas chamadas anticorpos (pequenos “alicates”) que se ligam aos vírus (verde) e os impedem de penetrar nas células do corpo. (B) As células T assassinas matam as células infectadas por vírus, impedindo a produção de novos vírus que podem infectar células adicionais. Ilustração de: Iris Gat.

Como outra estratégia, o sistema imunológico também mata as células infectadas por vírus (Figura 1B). Isso impede que as células infectadas produzam muitas cópias do vírus. Os linfócitos que matam as células infectadas por vírus são chamados de linfócitos T citotóxicos, também chamados de células T assassinas; glóbulos brancos que matam as células infectadas por vírus, ou células T assassinas [2]. Quando as células T assassinas encontram uma célula infectada por vírus, elas a matam criando canais na membrana celular e desencadeando a autodestruição da célula infectada, por meio de um processo chamado apoptose, um processo “suicida” das células que elimina células danificadas ou infectadas.

Sou eu ou não sou eu?

O sistema imunológico utiliza medidas extremas, como matar células, para lidar com perigos potenciais. Como o sistema imunológico sabe contra quais estruturas produzir anticorpos ou quais células matar? Em outras palavras, como ele elimina infecções sem prejudicar o próprio corpo? Pesquisas mostram que esse é um equilíbrio delicado, e no cerne dele está uma questão fundamental: o que sou eu (minhas próprias células e moléculas) versus não-eu (intrusos)? É fundamental que o sistema imunológico responda a essa pergunta corretamente.

Se, por um lado, o sistema imunológico não reconhece os intrusos suficientemente bem, o hospedeiro permanece desprotegido contra essas ameaças. Por outro lado, se o sistema imunológico reconhece erroneamente as próprias células do corpo como intrusas, ele pode atacar o corpo e causar sérios danos. Doenças resultantes de um sistema imunológico desorientado que ataca o corpo são chamadas de doenças autoimunes, doenças em que o corpo é atacado pelo seu próprio sistema imunológico, e muitas delas não têm tratamentos eficazes (pesquisadores estão atualmente verificando a possibilidade de que o vírus SARS-CoV-2, causador da COVID-19, esteja desencadeando alguma forma rara de autoimunidade em pessoas infectadas. Essa autoimunidade pode ser uma possível causa das manifestações prolongadas da COVID-19 que estamos observando).

Dois Receptores Versus Um?

Quando comecei a trabalhar com células T assassinas no início da década de 1970, os cientistas ainda não entendiam como esses linfócitos conseguiam diferenciar o que era o “eu” do que era o “não eu”.

Depois que descobrimos que as células T assassinas, de alguma forma, tinham como alvo as moléculas do “eu” (as proteínas de transplante reconhecidas em rejeições de enxertos de órgãos), a maioria dos cientistas pensava que as células T assassinas tinham dois tipos diferentes de receptores (proteínas que reconhecem moléculas específicas) em suas superfícies: um tipo de receptor que conseguia reconhecer as moléculas do “eu” e outro tipo que conseguia reconhecer as moléculas estranhas (vírus) “não eu” – mais conhecidas como moléculas do SELF e do NÃO-SELF, na expressão derivada do inglês  (Figura 2A). A ideia era que essas moléculas são dois tipos distintos de elementos no corpo, que requerem dois tipos diferentes de receptores para serem reconhecidos.

Meu colega Rolf Zinkernagel e eu argumentamos que esse não era o caso — na verdade, existe apenas um tipo de receptor nas células T assassinas, que se alteram nas moléculas “próprias” (Figura 2B). Essa ideia permitiu uma interpretação diferente da imunologia, o estudo de como o sistema imunológico funciona. que, à medida que as abordagens técnicas para responder à pergunta foram aprimoradas, se mostrou correta. Antes de contar como o reconhecimento de invasores perigosos ocorre usando apenas um receptor, deixe-me contar alguns dos marcos que nos levaram a essa descoberta.

Minha Jornada Pessoal: De Alimentar o Mundo a Decifrar os Segredos Imunológicos

Aos 17 anos, decidi estudar medicina veterinária. Foi uma decisão estranha, pois eu era um garoto da cidade de Queensland, Austrália. Mas eu pensava que aprender medicina veterinária seria uma grande aventura e que poderia contribuir para alimentar o mundo melhorando a produção animal. Hoje, devido às mudanças climáticas, sabemos que estaremos em melhor situação, pelo menos nos países desenvolvidos, se nos concentrarmos em produtos vegetais, mas naquela época tínhamos ideias diferentes. Durante meu doutorado, me interessei muito em como as infecções causam doenças. Então, passei a estudar infecções em ovelhas e bovinos.

Uma das minhas primeiras descobertas foi feita quando eu estudava uma infecção viral no cérebro de ovelhas. Naquela época, os cientistas estavam apenas começando a entender o papel dos linfócitos, mas ainda não compreendiam os mecanismos específicos pelos quais essas células operam. Em Edimburgo, Hugh Reid e eu demonstramos que células B produtoras de anticorpos estavam presentes no cérebro das ovelhas infectadas pelo vírus e que essas células B produziam anticorpos para combater o vírus [3]. Esta foi a primeira evidência direta de que células produtoras de anticorpos poderiam ser encontradas em um tecido infectado. Essa descoberta me inspirou muito, e eu queria saber mais sobre o que as células imunológicas estavam fazendo nos tecidos.

Enquanto trabalhava com ovelhas em Edimburgo, percebi que precisava saber mais sobre células T e organizei uma viagem de alguns anos à Universidade Nacional Australiana em Canberra, onde havia um grupo muito ativo de pesquisadores nessa área. O sistema experimental que escolhi foi a infecção de camundongos por coriomeningite linfocítica (CML). A partir de estudos anteriores, adaptei uma técnica para extrair o líquido cefalorraquidiano que banha o cérebro para obter leucócitos inflamatórios, que eram em grande parte células T que invadem o cérebro e suas membranas circundantes (as meninges) após a infecção por CML. Então, um médico formado pela Universidade de Basileia chamado Rolf Zinkernagel chegou ao laboratório. Juntos, conduzimos os experimentos que, cerca de 20 anos depois, nos renderam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina.

Um Receptor Reconhecendo o Self Alterado

Rolf e eu fizemos o seguinte experimento: infectamos camundongos de laboratório com CML e, após uma semana (no pico de sua resposta imune), coletamos as células T assassinas que os camundongos produziram contra o CML (Figura 3). Colocamos essas células T assassinas em pequenos tubos contendo células de camundongo infectadas com CML. As células T assassinas vieram de linhagens de camundongos infectadas com CML que compartilhavam, ou não, as mesmas moléculas de transplante (chamadas H2 em camundongos, HLA em humanos) que as células “alvo” infectadas com CML.

Descobrimos que as células T imunes a CML, idênticas a H2, fizeram um trabalho fantástico ao matar os alvos idênticos a H2, enquanto as células T assassinas diferentes os ignoraram completamente. Com base nesses resultados, formulamos a hipótese de que uma célula T assassina tem um único receptor que reconhece células alteradas (células infectadas) e desenvolvemos uma nova teoria da imunologia das células T em torno disso.

Em outras palavras, presumimos que o vírus altera uma das moléculas próprias normais — moléculas de células não infectadas, que são semelhantes em camundongos geneticamente idênticos e diferentes em camundongos geneticamente diferentes. Essas moléculas self estão sempre presentes na superfície das células hospedeiras e concluímos que as células T assassinas identificam essa alteração induzida pelo vírus como um sinal de infecção e respondem matando a célula infectada [4].

Naquela época, não tínhamos as técnicas experimentais para provar que nossa hipótese estava correta. Mas os avanços tecnológicos ocorridos nas duas décadas seguintes permitiram que outros provassem que estávamos certos [5–8]. Usando essas novas técnicas, moléculas self, chamadas de complexo principal de histocompatibilidade (CPH), foram encontradas na superfície das células. Quando um vírus invade uma célula, as proteínas virais são fragmentadas e pequenos fragmentos virais são exibidos na superfície da célula, “presos” por moléculas de CPH (Figura 4). A retenção do fragmento viral altera o formato das moléculas de CPH, e essa mudança de formato é o que as células T assassinas “veem” e reagem [9]. Em outras palavras, as células T reconhecem uma célula infectada, “alterada”, pela estrutura modificada de suas moléculas de CPH.

Quando nossa teoria se provou correta, causou uma mudança fundamental em nossa compreensão de como as células T — uma das partes mais importantes do sistema imunológico — operam.

Nossas descobertas podem melhorar a saúde humana?

Nossa compreensão das células T assassinas pode ser útil em diversas áreas da medicina. Primeiro, esse conhecimento pode nos ajudar a aprimorar vacinas. Agora que sabemos que o sistema imunológico reconhece fragmentos de vírus “presos” por moléculas do CPH, esperamos poder criar vacinas melhores, incluindo uma ampla variedade de fragmentos do vírus. Quanto mais fragmentos diferentes uma vacina contiver, mais fácil será desencadear uma forte resposta das células T assassinas. As vacinas contra a COVID-19, por exemplo, contêm apenas fragmentos de uma proteína (chamada proteína spike), enquanto o vírus possui mais de 20 proteínas diferentes que podem potencialmente desencadear respostas das células T assassinas.

Também concentrei grande parte do meu esforço em compreender a natureza das memórias das células T protetoras, em “repouso”, que são “recordadas” como células T assassinas em caso de reinfecção. Outros descobriram como “despertar” células T assassinas que se localizaram em cânceres, mas aparentemente “adormeceram” (É assim que certos tratamentos anticâncer funcionam, sobre os quais você pode aprender mais aqui [10]). Outros usos possíveis para esse conhecimento poderiam envolver novos tratamentos para doenças autoimunes, nos quais poderíamos encontrar maneiras de restaurar o equilíbrio das células T e B que se desviaram e estão atacando as células do próprio corpo.

Recomendações para Mentes Jovens

Acredito que a formação científica é bastante útil, mesmo que você não se torne um cientista ativo. A razão é que, como cientista treinado, você aprende a pensar em um problema (Figura 5), ​​a lidar com dados, a formular um argumento e a escrever e transmitir seus pensamentos e ideias com clareza. Essas são habilidades importantes que podem ser úteis em muitas situações da vida.

Se você deseja se tornar um cientista, e especificamente um biólogo, tenho boas notícias para você. Primeiro, ainda há muito a descobrir nesta área. Segundo, a biologia — especialmente a pesquisa biomédica — oferece grandes oportunidades para muitos tipos de pessoas com diferentes conjuntos de habilidades e abordagens. Alguns podem ter habilidades com computadores e querer configurar sistemas que analisem e vinculem dados. Outros podem gostar de realizar experimentos mentais e formular novas ideias e teorias.

Pessoas com boas habilidades de gestão ou desenvolvimento de produtos também podem prosperar na pesquisa biomédica. É um grande “playground” que reserva espaço para muitos tipos de pessoas. Aqueles que gostam de conectar os pontos de alguma forma podem gostar especialmente de uma carreira em ciências.

A última coisa que lhe direi é: se algo o fascina, vá em frente! Mergulhe nisso o mais profundamente possível e faça todo o possível para persegui-lo. Você nunca saberá aonde seus interesses podem levá-lo. Durante esta jornada, você desenvolverá maneiras únicas de pensar que o servirão onde quer que você vá. Portanto, em vez de se desanimar com a incerteza que a vida traz, confie em suas habilidades e acredite que terá a oportunidade de usá-las de maneiras emocionantes.

Glossário

Sistema Imunológico: O sistema de defesa do corpo que nos protege contra infecções e certas doenças.

Glóbulos Brancos: Os principais agentes do sistema imunológico que ajudam o corpo a combater infecções.

Anticorpos: Proteínas que se ligam aos vírus e os inativam.

Linfócitos: Glóbulos brancos responsáveis ​​pela produção de anticorpos e pela eliminação de células infectadas. Células B e T são linfócitos.

Linfócitos T Citotóxicos: Também chamados de células T assassinas; glóbulos brancos que eliminam células infectadas por vírus.

Apoptose: Um processo de “suicídio” das células que elimina células danificadas ou infectadas.

Doenças Autoimunes: Doenças em que o corpo é atacado pelo seu próprio sistema imunológico.

Receptor: Uma proteína na superfície de uma célula que se liga a uma molécula específica que corresponde ao seu formato, desencadeando uma resposta celular.

Imunologia: ↑ O estudo do funcionamento do sistema imunológico.

Complexo Principal de Histocompatibilidade (CPH): ↑ Moléculas próprias encontradas na superfície das células.

Referências

[1] ↑ Johnson, A., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K., e Walter, P. 2002. Molecular Biology of the Cell. New York, NY: Garland Science p. 4.

[2] ↑ Andersen, M. H., Schrama, D., thor Straten, P., e Becker, J. C. 2006. Cytotoxic T cells. J. Investig. Dermatol. 126:32–41. doi: 10.1038/sj.jid.5700001

[3] ↑ Doherty, P. C. 1970. Studies in the experimental pathology of louping-ill encephalitis (Doctoral dissertation). Edinburgh: University of Edinburgh.

[4] ↑ Zinkernagel, R. M., e Doherty, P. C. 1979. MHC-restricted cytotoxic T cells: studies on the biological role of polymorphic major transplantation antigens determining T-cell restriction-specificity, function, and responsiveness. Adv. Immunol. 27:51–177. doi: 10.1016/S0065-2776(08)60262-X

[5] ↑ Townsend, A. R. M., Rothbard, J., Gotch, F. M., Bahadur, G., Wraith, D., e McMichael, A. J. 1986. The epitopes of influenza nucleoprotein recognized by cytotoxic T lymphocytes can be defined with short synthetic peptides. Cell 44:959–68. doi: 10.1016/0092-8674(86)90019-X

[6] ↑ Brown, J. H., Jardetzky, T., Saper, M. A., Samraoui, B., Bjorkman, P. J., e Wiley, D. C. 1988. A hypothetical model of the foreign antigen binding site of class II histocompatibility molecules. Nature 332:845–50. doi: 10.1038/332845a0

[7] ↑ Garcia, K. C., Degano, M., Stanfield, R. L., Brunmark, A., Jackson, M. R., Peterson, P. A., et al. 1996. An αβ T cell receptor structure at 2.5 Å and its orientation in the TCR-MHC complex. Science 274:209–19. doi: 10.1126/science.274.5285.209

[8] ↑ Garboczi, D. N., Ghosh, P., Utz, U., Fan, Q. R., Biddison, W. E., e Wiley, D. C. 1996. Structure of the complex between human T-cell receptor, viral peptide and HLA-A2. Nature 384:134–41. doi: 10.1038/384134a0

[9] ↑ Wieczorek, M., Abualrous, E. T., Sticht, J., Álvaro-Benito, M., Stolzenberg, S., Noé, F., et al. 2017. Major histocompatibility complex (MHC) class I and MHC class II proteins: conformational plasticity in antigen presentation. Front. Immunol. 8:292. doi: 10.3389/fimmu.2017.00292

[10] ↑ Leach, D. R., Krummel, M. F., e Allison, J. P. 1996. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science 271:1734–6. doi: 10.1126/science.271.5256.1734

Citação

Doherty P e Segev N (2024) Killer T Cells: Immune System Heroes. Front. Young Minds. 12:1145559. doi: 10.3389/frym.2023.1145559

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