O professor David Julius ganhou o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2021, juntamente com o professor Ardem Patapoutian, por suas descobertas sobre os receptores de temperatura e tato.

Será que dói por algum motivo?

Para todos os animais, incluindo os humanos, a dor é uma sensação muito importante. A dor nos avisa quando estamos feridos e precisamos cuidar de nós mesmos, e quando devemos parar ou evitar uma atividade potencialmente prejudicial.

Em termos científicos, a dor faz parte da somatossensação — a capacidade de sentir o toque, a temperatura, a dor e a posição e o movimento de nossos corpos no espaço. A somatossensação é realizada por pequenas estruturas sensoriais espalhadas por todo o corpo, que chamamos de receptores — pequenas unidades sensoriais, geralmente proteínas na membrana celular, que respondem a estímulos (como substâncias químicas específicas ou temperatura). Os receptores localizados na membrana das células nervosas respondem a estímulos do ambiente (por exemplo, um líquido quente em uma xícara) e, consequentemente, essas células nervosas somatossensoriais enviam sinais para as regiões cerebrais relevantes, onde esses sinais são processados ​​e decifrados (Figura 1).

Neste artigo, vamos nos concentrar em um tipo de receptor chamado receptor de canal iônico — receptores que criam sinais elétricos em resposta a estímulos, permitindo que íons (partículas carregadas) fluam para dentro e para fora das células nervosas. Esses receptores usam canais iônicos — pequenos “túneis” ou “portões” presentes nas membranas celulares — para criar sinais elétricos em resposta a estímulos do ambiente (para saber mais sobre canais iônicos, leia este artigo da Coleção Nobel). Os receptores de canal iônico são máquinas de sinalização muito complexas e fascinantes, que estão no cerne da nossa capacidade de perceber nossos ambientes interno e externo.

Ao longo dos anos, os cientistas desenvolveram ferramentas avançadas para estudar as estruturas e funções dos receptores de canais iônicos. Por exemplo, podemos usar um método especial de imagem chamado microscopia eletrônica criogênica, no qual enviamos elétrons através de amostras congeladas para obter imagens altamente detalhadas desses receptores e construir modelos tridimensionais dos mesmos. Também podemos usar um método sofisticado chamado patch clamp para medir as cargas elétricas que fluem através desses canais iônicos, o que nos permite estudar o comportamento elétrico dos receptores de canais iônicos.

Esses métodos nos ajudam a responder a questões científicas básicas sobre como as pessoas sentem dor, o que pode nos auxiliar no desenvolvimento de novos medicamentos para o alívio da dor. Quando os receptores de canais iônicos sensíveis à dor funcionam corretamente, eles ajudam as pessoas a se protegerem contra danos físicos. No entanto, ocasionalmente, algo dá errado com esse mecanismo de proteção e ele fica fora de controle. Nesses casos, as pessoas podem sentir dor crônica — dor que dura por longos períodos (mais de 12 semanas), mesmo após a causa original ter desaparecido. Exemplos: dor abdominal crônica e dor crônica nas articulações. — dor persistente que não parece ter uma função protetora útil.

Até o momento, os medicamentos convencionais para alívio da dor, chamados analgésicos (ou medicamentos para aliviar a dor, como a aspirina), têm sido muito eficazes no tratamento da dor aguda, mas não da dor crônica. Além disso, analgésicos comuns (medicamentos para dor) como a morfina são viciantes e podem ter efeitos colaterais indesejáveis, incluindo tontura, náusea e vômito [1].

O uso excessivo de analgésicos viciantes contribuiu para o que é conhecido como a crise dos opioides, durante a qual muitas pessoas se tornaram dependentes desses medicamentos, abusando deles de maneiras que prejudicam sua saúde. Esperamos que uma melhor compreensão dos receptores de dor — particularmente os receptores de dor de canal iônico — nos ajude a desenvolver novos analgésicos mais eficazes no tratamento da dor crônica. Esses novos medicamentos para a dor provavelmente nos ajudarão a enfrentar a crise dos opioides. Antes de analisarmos os novos medicamentos que podem ser desenvolvidos a partir da pesquisa sobre receptores de dor, falarei um pouco sobre a família de receptores de dor que meus colegas e eu descobrimos.

Pimentas e Receptores de Dor

Sempre fui fascinado pelo funcionamento dos sentidos e pelas maneiras como certas substâncias químicas, especialmente produtos naturais, afetam o cérebro e o corpo. Através da minha pesquisa, pude combinar essas duas paixões para entender melhor como funciona a somatossensação. Especificamente, eu queria entender como os humanos detectam estímulos que podem ser prejudiciais ao corpo — através de um processo chamado nocicepção.

Durante a década de 1970, cientistas descobriram que a capsaicina — a substância picante das pimentas que causa a sensação de queimação — evoca uma sensação de dor nos olhos de ratos ao ativar receptores de nocicepção em terminações nervosas sensoriais específicas [2]. Uma década depois, cientistas sugeriram que a capsaicina evoca dor ao permitir que íons, incluindo íons de cálcio, fluam para os neurônios sensoriais envolvidos na nocicepção [3]. Essas descobertas deram a mim e aos meus alunos as pistas necessárias para abordar as seguintes questões: Existe um receptor específico para capsaicina nas células nervosas sensoriais? Se sim, qual é a sua aparência e qual o seu papel na capacidade de sentir dor?

Para responder a essa pergunta, meus alunos e eu decidimos procurar o gene que codifica a proteína específica do receptor de capsaicina. Como não sabíamos qual era a aparência desse receptor — ou de seu respectivo gene —, tivemos que procurá-los usando apenas algumas pistas para nos guiar. Sabíamos (de acordo com o dogma central da biologia molecular) que a produção de qualquer proteína, incluindo receptores de dor, envolve a geração de uma molécula chamada mRNA, que carrega as instruções do DNA necessárias para produzir essa proteína.

Nossa estratégia foi coletar células nervosas que respondem à dor (Figura 2A), isolar o mRNA que codifica os receptores de dor (Figura 2B) e, em seguida, transformar esse mRNA de volta nas instruções de DNA (o gene) que codificam o receptor de dor (Figura 2C) [4] (para saber mais sobre mRNA, leia este artigo da Coleção Nobel; e para saber mais sobre como o mRNA pode ser transformado em DNA, leia este artigo da Coleção Nobel).

Para atingir esse objetivo, criamos uma biblioteca com milhões de fragmentos de DNA correspondentes a genes expressos nos neurônios sensoriais que reagem à dor, ao calor e ao toque. Para encontrar o gene específico que procurávamos, tivemos que examinar centenas de milhares de fragmentos de DNA produzidos a partir de muitos mRNAs diferentes coletados das células nervosas responsivas à dor. Esse foi um processo trabalhoso que envolveu métodos sofisticados para dividir a enorme quantidade de fragmentos de DNA que criamos em grupos cada vez menores, até que finalmente conseguíssemos detectar o gene exato que nos interessava.

Para verificar se havíamos encontrado o gene correto, inserimos nossos fragmentos de DNA, que suspeitávamos que codificassem o receptor da dor, em células que originalmente não respondiam à capsaicina (Figura 2D). Em seguida, verificamos se essas células se tornavam sensíveis à capsaicina usando um método inventado por Roger Tsien, ganhador do Prêmio Nobel, com o qual podíamos observar um brilho intenso nas células sempre que íons de cálcio entravam nelas (Figura 2E).

Utilizamos então a técnica de patch clamp para registrar o fluxo de corrente através de pequenas porções da membrana dessas células brilhantes e confirmamos que elas respondiam à capsaicina permitindo o fluxo de íons para dentro da célula — bingo!

Nossos resultados indicaram a existência de um receptor de capsaicina e que ele é um canal iônico. Demos a ele o nome de receptor TRPV1 (Figura 3A), por pertencer a um grupo de canais iônicos chamados canais de potencial receptor transitório (TRP, na sigla em inglês). Mais tarde, descobrimos que este receptor responde não apenas à capsaicina (Figura 3B), mas também ao calor prejudicial — ele é ativado em temperaturas acima de 43°C (Figura 3C) [4].

Após a descoberta do receptor TRPV1, tornou-se mais fácil para nós encontrarmos outros receptores da família TRP, como o TRPM8, que responde ao mentol e a temperaturas frias [6], e o TRPA1 (às vezes chamado de receptor wasabi), que responde a substâncias picantes da mostarda e do alho, e a agentes produzidos durante a inflamação, entre outros estímulos [7]. Os canais TRP são encontrados em diversos tecidos sensoriais, incluindo os olhos, a língua e a pele. Muitos deles estão envolvidos na detecção de sinais externos relacionados aos nossos sentidos, e alguns detectam sinais internos do corpo (como sinais gerados por órgãos internos). Nossa compreensão de suas estruturas e funções avançou muito, mas ainda há alguns enigmas a serem desvendados.

O Futuro da Pesquisa sobre Dor

Um dos principais enigmas que ainda estamos tentando desvendar é como o calor e o frio ativam os receptores TRP. Atualmente, não entendemos como os receptores TRP “percebem” a temperatura. Acreditamos que, diferentemente de substâncias químicas como a capsaicina, a temperatura não age em uma parte específica do receptor TRP, mas sim em múltiplas partes simultaneamente. Para estudar isso, estamos tentando congelar e obter imagens dos receptores (usando microscopia eletrônica criogênica) enquanto eles respondem a temperaturas quentes ou frias, e então tentar entender o que essas temperaturas fazem aos receptores.

Para desenvolver medicamentos melhores para dor aguda e crônica, que poderiam começar a endereçar nossa pesquisa à crise dos opioides, acredito que precisamos entender os vários tipos de dor, incluindo as moléculas, os tipos de células e as vias mais envolvidas em cada tipo (por exemplo, sabemos que a dor percebida na pele, chamada dor cutânea, é muito diferente da dor gerada por órgãos internos, chamada dor visceral). Não creio que possamos resolver todos os tipos de dor usando a mesma abordagem, então provavelmente teremos que desenvolver abordagens específicas para cada tipo de dor. Também precisamos desenvolver melhores maneiras de medir a dor, já que cada pessoa a sente de forma diferente. Medições precisas da dor nos permitirão avaliar melhor o desempenho de novos medicamentos.

Também tenho interesse em aprofundar o estudo da estrutura atômica dos receptores TRP e em usar esse conhecimento para entender melhor como eles funcionam. Uma compreensão aprimorada do funcionamento dos receptores TRP nos permitirá desenvolver novos medicamentos que atuem apenas em partes ou mecanismos específicos desses receptores. Muitos analgésicos usados ​​atualmente bloqueiam completamente os receptores de dor e, portanto, interferem na capacidade desses receptores de alertar as pessoas sobre danos. Por exemplo, alguns medicamentos que atuam no TRPV1 diminuem a capacidade das pessoas de detectar calor doloroso e, como resultado, os pacientes podem se queimar sem saber ao tocar em algo quente ou beber líquidos quentes [8].

Será que é possível desenvolver medicamentos que não desativem os receptores TRP, mas que, em vez disso, alterem a forma como os receptores interagem com um estímulo específico? No caso do TRPV1, estamos buscando maneiras de bloquear a capacidade de substâncias inflamatórias de aumentar a sensibilidade do receptor — sem bloquear sua capacidade de detectar calor em condições normais. Essa é uma tarefa desafiadora e ainda há muito trabalho pela frente — mas o grande potencial de ajudar muitas pessoas que sofrem de dor crônica torna o esforço recompensador.

Recomendações para Mentes Jovens

A ciência é como qualquer atividade criativa: você tem a liberdade de seguir sua curiosidade, mas também há muita imprevisibilidade ao longo do caminho. Você pode trilhar seu próprio caminho e obter grande prazer com seu trabalho, mas também há momentos de frustração e ansiedade, quando você não entende seus resultados ou o que deve fazer em seguida. Se você escolher uma carreira na ciência, precisa ser movido por curiosidade e paixão, gostar de entender como as coisas funcionam e ter motivação genuína para resolver enigmas. Muitas vezes, você terá que simplesmente dar um passo de cada vez e se concentrar no curto prazo, apreciando vir ao laboratório e realizar seus experimentos.

Costumo dizer aos meus alunos que a persistência compensa. Você precisa encontrar uma maneira de continuar avançando em direção a um objetivo científico que considere empolgante, interessante e significativo. Na minha carreira, concentrei-me em grandes questões que estavam sem resposta há muitos anos, que seriam muito empolgantes de resolver e que poderiam abrir novas possibilidades na minha área de pesquisa. Quando as coisas não estavam funcionando para mim, eu tentava descobrir o porquê e buscava uma nova abordagem. Enquanto eu conseguisse pensar em algo novo para tentar, eu tinha energia para voltar ao laboratório e analisar o problema de uma perspectiva diferente. Esse caminho foi desafiador, mas minha persistência valeu a pena.

Por fim, gostaria de destacar outro aspecto incomum e empolgante da ciência: os cientistas fazem parte de uma comunidade internacional (Figura 4). Conheço pessoas do mundo todo e as visito com frequência. Acho isso algo muito especial e único, que realmente ampliou meus horizontes e tornou minha vida ainda mais interessante.

Uma das coisas que eu adoro em ser cientista é fazer parte de uma comunidade internacional de muitos cientistas. Conhecer pessoas do mundo todo me enriquece e torna minha vida mais interessante.

Glossário

Somatosensação: A capacidade de sentir tato, temperatura, dor e a posição e o movimento do nosso corpo no espaço.

Receptores: Pequenas unidades sensoriais, geralmente proteínas na membrana celular, que respondem a estímulos (como substâncias químicas específicas ou temperatura).

Receptores de canal iônico: Receptores que criam sinais elétricos em resposta a estímulos, permitindo que íons (partículas carregadas) entrem e saiam das células nervosas.

Dor crônica: Dor que dura por longos períodos (mais de 12 semanas), mesmo depois que a causa original desaparece. Exemplos: dor abdominal crônica e dor crônica nas articulações.

Analgésicos: Medicamentos desenvolvidos para aliviar a dor.

Dor aguda: Dor súbita que dura um período relativamente curto e desaparece quando a causa original desaparece (por exemplo, a dor que você sente ao cortar o dedo).

Nocicepção: O processo no sistema sensorial que permite detectar estímulos nocivos (agressivos).

Capsaicina: A substância picante presente nas pimentas malagueta que causa a sensação de queimação.

Referências

[1] Benyamin, R., Trescot, A. M., Datta, S., Buenaventura, R. M., Adlaka, R., Sehgal, N., et al. 2008. Opioid complications and side effects. Pain Phys. 11:S105. doi: 10.36076/ppj.2008/11/S105

[2] Szolcsányi, J., e Jancso-Gabor, A. 1975. Sensory effects of capsaicin congeners I. Relationship between chemical structure and pain-producing potency of pungent agents. Arzneimittel Forschung. 25:1877–81.

[3] Wood, J. N., Winter, J., James, I. F., Rang, H., Yeats, J., e Bevan, S. 1988. Capsaicin-induced ion fluxes in dorsal root ganglion cells in culture. J. Neurosci. 8:3208–20. doi: 10.1523/JNEUROSCI.08-09-03208.1988

[4] Caterina, M. J., Schumacher, M. A., Tominaga, M., Rosen, T. A., Levine, J. D., e Julius, D. 1997. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature. 389:816–24. doi: 10.1038/39807

[5] Liao, M., Cao, E., Julius, D., e Cheng, Y. 2013. Structure of the TRPV1 ion channel determined by electron cryo-microscopy. Nature. 504:107–12. doi: 10.1038/nature12822

[6] Bautista, D. M., Siemens, J., Glazer, J. M., Tsuruda, P. R., Basbaum, A. I., Stucky, C. L., et al. (2007). The menthol receptor TRPM8 is the principal detector of environmental cold. Nature. 448:204–8. doi: 10.1038/nature05910

[7] Bautista, D. M., Jordt, S. E., Nikai, T., Tsuruda, P. R., Read, A. J., Poblete, J., et al. 2006. TRPA1 mediates the inflammatory actions of environmental irritants and proalgesic agents. Cell. 124:1269–82. doi: 10.1016/j.cell.2006.02.023

[8] Moran, M. M., e Szallasi, A. 2018. Targeting nociceptive transient receptor potential channels to treat chronic pain: current state of the field. Br. J. Pharmacol. 175:2185–203. doi: 10.1111/bph.14044

Citação

Julius D (2024) Hot Chili Peppers Help Uncover the Secrets of Pain. Front. Young Minds. 12:1191734. doi: 10.3389/frym.2023.1191734

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