Saúde Humana 26 de outubro de 2022, 22:32 26/10/2022

Podemos usar a nanotecnologia para o tratamento do câncer?

Autores

Jovens revisores

Resumo

Poderá a próxima grande mudança no tratamento do câncer ser minúscula? Há inúmeras razões que fazem do câncer uma doença difícil de tratar. Os cientistas podem fazer duas coisas: inventar remédios novos e mais eficientes para combatê-la ou descobrir maneiras melhores para fornecê-los aos pacientes. Este artigo descreve uma maneira possivelmente nova de ministrar remédios contra o câncer graças ao uso de algo chamado nanopartículas – materiais muito pequenos e esponjosos, que carregam o remédio em seu interior. Os cientistas esperam que as nanopartículas possam melhorar a penetração do remédio no tumor. Ao colocarmos o remédio dentro da nanopartícula, conseguimos proteger as células saudáveis do corpo dos efeitos adversos dessas drogas fortíssimas e usar uma dose menor no tratamento do paciente. Essa excitante tecnologia ainda está sendo pesquisada e testada, mas talvez um dia seja usada como uma estratégia eficiente para tratar os pacientes com câncer.

Introdução

Embora tenha havido importantes melhorias no tratamento do câncer, ele ainda é bem difícil de tratar. Um dos motivos é que o paciente pode achar muito incômoda a administração do remédio prescrito, a quimioterapia. As drogas são fortíssimas e os pacientes sob quimioterapia costumam sentir efeitos colaterais como cansaço, perda de cabelos, emagrecimento e dores. Mas, e se usássemos um recurso especial para que o paciente de câncer recebesse a quimioterapia apenas nas células cancerosas, sem que as células saudáveis fossem afetadas? Tal é o grande objetivo dos pesquisadores que estão desenvolvendo novas maneiras de introduzir as drogas apenas nas células cancerosas. Esses métodos de introdução das drogas nas células cancerosas são chamados, em inglês, de drug delivery vehicles (DDVs), “veículos de liberação de fármacos”. A esperança é que, se a quimioterapia atingir apenas as células cancerosas e deixar intactas as saudáveis, talvez os pacientes de câncer possam receber uma dose menor do remédio e sofrer menos efeitos colaterais, que são muito fortes e costumam ser sentidos em virtude da potência das drogas. Alguns tipos de DDVs já são usados para tratar pacientes com câncer e outros estão sendo desenvolvidos nos laboratórios para ficarem melhores e mais seguros antes dos testes em humanos.

O principal problema dos cientistas que tentam desenvolver bons DDVs é descobrir um modo de direcioná-los apenas para as células cancerosas. Uma solução é tirar vantagem de certas propriedades das células cancerosas que não existem nas células saudáveis [1]. 

A célula cancerosa

O câncer é uma doença complicada, na qual o crescimento das células acontece de uma maneira diferente do que ocorre nas células normais e saudáveis. Uma célula normal do corpo se divide até ficar “velha” ou danificada, e depois morre de um modo especial, chamado “morte celular programada”. Essa divisão seguida pela morte celular programada é um processo bem concatenado que ocorre nas células de todo o nosso corpo! As células cancerosas, porém, não recebem o sinal para parar de se dividir e, como resultado, crescem descontroladamente e podem se tornar uma massa de células cancerosas chamada tumor. As células em um tumor contam com uma boa vantagem de sobrevivência porque o tumor muitas vezes consegue desenvolver inúmeros vasos sanguíneos que permitem a elas receber nutrientes e continuar crescendo. Outra característica das células cancerosas é que, devido a seu crescimento rápido, possuem mais moléculas na superfície, os chamados receptores superficiais, do que as células saudáveis. Esses receptores conseguem reconhecer determinados nutrientes fora da célula e puxá-los para dentro dela: desse modo, a célula os consome e continua crescendo.

Os pesquisadores podem aproveitar essas diferenças entre tumores/células cancerosas e células normais a fim de tentar direcionar um DDV para dentro das células cancerosas, evitando as saudáveis. Os DDVs penetram mais facilmente em tumores do que em tecidos normais porque os vasos sanguíneos extras tornam os tumores mais permeáveis aos minúsculos DDVs; e, quando estes estão dentro, ficam lá por mais tempo (Figura 1). Isso quer dizer que, se um DDV conseguir manter firmemente um remédio contra o câncer dentro de si até chegar ao tumor, poderemos ter aí a chave para uma terapia direcionada, na qual uma droga penetra nas células cancerosas, mas não nas saudáveis.

Figura 1. Imagens A, C mostram as nanopartículas vistas a um microscópio especial chamado microscópio de transmissão eletrônica (MTE), que nos permite ver objetos bem pequenos. As nanopartículas em A são maiores que as nanopartículas em C. Ambas têm dentro de si uma molécula que lhes dá a cor vermelha sob uma luz especial. As nanopartículas A, maiores, encontram dificuldade para entrar no tumor B. Mas as nanopartículas C, menores, conseguem penetrar no tumor D e permanecer lá dentro. Sabemos que há mais partículas menores do que maiores dentro do tumor D porque ele apresenta um forte brilho avermelhado.
 

Veículos de liberação de fármacos feitos com nanopartículas

Com base no que sabemos das propriedades das células e tumores cancerosos, para desenvolver um DDV é preciso atender a diversas exigências. Primeira, o DDV precisa ser feito com um material que não prejudique o paciente. Segunda, o DDV deve ser pequeno o bastante para penetrar no tumor atravessando os receptores superficiais e os vasos sanguíneos. Terceira, o DDV deve poder levar o remédio dentro de si mesmo e mantê-lo ali até chegar à célula cancerosa, onde a droga será liberada. A quarta exigência ( que é necessária não para o paciente, mas para os cientistas que desejam estudar o DDV) é que ele precisa ser rastreado de alguma maneira para sabermos para que parte do corpo ele está indo, e se conseguirá entrar nas células cancerosas.

Nessas experiências, os pesquisadores usam um tipo de DDV chamado nanopartículas. Estas são partículas minúsculas (cerca de mil vezes menores que o diâmetro de um fio de cabelo!). As nanopartículas usadas nesse estudo são feitas de sílica, uma espécie de vidro, e possuem pequenos poros ou orifícios como uma esponja, para que o remédio seja armazenado dentro delas.

Sabemos que, quanto menor for a nanopartícula, mais facilmente ela permanecerá dentro do tumor [2], fazendo com que ele receba uma alta dose do remédio liberado. Como as nanopartículas lembram pequenas esponjas, podemos inserir uma droga em seu interior sem dificuldade; entretanto, se a droga não permanecer nas nanopartículas até que cheguem ao tumor, então assim que o paciente tome a dose de nanopartículas a droga começará lentamente a escapar! Isso não protegerá as células saudáveis nem nos ajudará a receber uma alta dose de remédio diretamente no tumor.

Uma estratégia para manter as drogas dentro das nanopartículas até que cheguem ao tumor consiste em conectar algumas moléculas na superfície das nanopartículas a fim de bloquear as pequenas aberturas da “esponja” – e essas moléculas recebem o nome de moléculas-porteiros. Se desenharmos as moléculas-porteiros de modo que as aberturas das nanopartículas fiquem completamente bloqueadas, o remédio não escapará. Podemos criar moléculas-porteiros capazes de mudar de forma em diferentes condições para que, quando as nanopartículas chegarem ao tumor, as moléculas-porteiros “abram” os poros e o remédio possa ser liberado. Se as moléculas-porteiros não conseguirem bloquear completamente as aberturas ou se elas não mudarem de forma antes da chegada das nanopartículas ao tumor, então um pouco da droga escapará. Assim, é importante que o “porteiro” seja bem desenhado.

Uma das maneiras de alterar a forma das moléculas-porteiros é aquecê-las. Nessa experiência, usamos uma máquina especial chamada máquina de aquecimento indutivo. Ela possui, dentro, uma bobina especial com uma corrente elétrica que gera um campo magnético à sua volta. Se você colocar um objeto metálico como uma chave de fenda dentro da bobina, esta aquecerá o metal até uma temperatura bem elevada.

Felizmente, não precisamos aquecer muito as nanopartículas para que as moléculas-porteiros mudem de forma! Se colocarmos uma pequena peça de metal dentro da nanopartícula, poderemos usar essa máquina de aquecimento indutivo a fim de aquecer levemente a área do tumor, alterando a forma das moléculas-porteiros para que os poros se abram e o remédio seja liberado. O aquecimento não deverá chegar ao ponto de queimar ou matar células (Figura 2). 

Figura 2. O MTE nos permite ver, em A, qual é a aparência das nanopartículas, que possuem orifícios (para podermos pôr o remédio lá dentro!). Os pontos negros no meio delas são os pequenos pedaços de metal que inserimos ali. Em B, vemos como as nanopartículas funcionam: colocamos drogas dentro delas (pontos vermelhos) e os orifícios são bloqueados pelas moléculas-porteiros (barras laranja). Quando as nanopartículas entram nas células cancerosas, usamos o calor para fazer com que as moléculas-porteiros se afastem das nanopartículas: assim, os pequenos orifícios são bloqueados e as drogas escapam das nanopartículas para dentro da célula cancerosa.

Finalmente, podemos tornar nossas nanopartículas fluorescentes (ficam verdes quando usamos uma luz especial para observá-las) e localizá-las com um microscópio. Desse modo, conseguimos rastreá-las e descobrir se conseguirão penetrar no tumor.

O experimento

Depois que conseguimos fabricar nanopartículas completas, com todas essas características (remédios dentro, moléculas-porteiros na superfície e partículas metálicas no interior, com a máquina de aquecimento indutivo forçando a liberação dos remédios), pudemos usá-las a fim de saber o que acontece dentro das células cancerosas. Esse experimento não envolveu nenhum animal ou ser humano doente: testamos as nanopartículas apenas em células cancerosas do seio cultivadas em laboratório. Submetemos essas células a três condições diferentes. Um grupo de células recebeu nanopartículas com remédio, mas não foi submetido a aquecimento indutivo; outro recebeu partículas sem remédio, mas foi submetido a aquecimento indutivo; e o terceiro grupo recebeu nanopartículas e aquecimento indutivo [3]. Na Figura 3, vemos o contorno das células cancerosas do seio em cinza. Os pontos amarelo-esverdeados são as nanopartículas; os vermelhos, o remédio que saiu delas e penetrou nas células. Nossa esperança é que, quando usarmos nanopartículas completas como DDV, veremos as células cancerosas morrendo!

Figura 3. Neste experimento, usamos células cancerosas do seio para descobrir o que aconteceria se inseríssemos nanopartículas nas células doentes. Primeiro, queríamos saber a quantidade de remédio (um quimioterápico chamado doxorubicina, de cor vermelha ao microscópio) que escaparia das nanopartículas. Assim, pusemos as nanopartículas nas células e esperamos 24 horas. Em A, você vê as nanopartículas como pontos verdes porque as tingimos com um corante a fim de poder rastreá-las dentro das células (a cor vermelha é do remédio). Como se nota em B, vimos que cerca de 5% das células morreram nessas condições. Depois, quisemos descobrir se o calor gerado pelo aquecedor indutivo bastaria para matar as células. Em C, não há a cor vermelha porque não incluímos o remédio, mas os pontos verdes dentro das células nos dizem que as nanopartículas conseguiram entrar nelas. Em cinco minutos, houve calor suficiente para matar cerca de 17% das células de câncer de mama, D, embora as nanopartículas não tivessem nenhum remédio dentro: o calor produzido pelas partículas de metal bastou para matar as células. No experimento final, E, notamos que as nanopartículas conseguiram penetrar nas células (pontos verdes, dentro) e que o remédio saiu das nanopartículas para invadi-las (pontos vermelhos, dentro). Também podemos notar que a forma da célula cancerosa mudou muito. Em vez de longa como em A, C, ela se tornou redonda, indicando que está morrendo. Nesse experimento final, usamos nanopartículas com remédio dentro e ligamos o aquecedor indutivo por cinco minutos: cerca de 37% das células cancerosas morreram, F. Como 5% das células morreram devido ao remédio escapado sem aquecimento e 17% morreram por causa do aquecimento (5 + 17 = 22%), vemos que, como 37% das células morreram com o DDV completo, nosso método permitiu que parte do remédio escapasse das células cancerosas quando elas foram aquecidas, matando-as a partir de dentro.

Quando inserimos as nanopartículas nas células, mas não ligamos o aquecedor, cerca de 5% das células de câncer de mama morreram (ver lado esquerdo da Figura 3). Isso significa que parte do remédio escapou das nanopartículas. Em seguida (meio da Figura 3), inserimos nas células nanopartículas sem remédio dentro, apenas com os fragmentos de metal. Quando colocamos estes no aquecedor por cinco minutos, cerca de 17% das células morreram. Portanto, mesmo sem remédio, as nanopartículas geraram calor suficiente para matar parte das células de câncer de mama. Por fim, quando combinamos o remédio com os fragmentos de metal e aquecemos as células, 37% delas morreram. Podemos ver o remédio dentro das células (em vermelho) e, também, que elas ficaram redondas – um sinal de morte celular.

Conclusão

O experimento revelou que nosso DDV de nanopartículas é um começo promissor para liberar remédios dentro de células cancerosas, mas há maneiras de melhorar esse sistema. Podemos redesenhar as nanopartículas para garantir que nada do remédio escape antes que elas alcancem as células cancerosas. Podemos também tentar diminuir o tempo necessário para ligar o aquecedor e delinear uma zona de segurança na qual nenhuma célula morra por causa do calor. Embora já existam outros DDVs de nanopartículas disponíveis para uso em pacientes de câncer reais, nosso método ainda precisa de aperfeiçoamentos antes de ser testado em humanos. Se ele for melhorado o suficiente para se tornar uma opção no tratamento do câncer, esperamos que os pacientes sintam menos efeitos colaterais negativos do que com a quimioterapia convencional. Talvez a próxima grande mudança no tratamento do câncer seja uma solução pequena – minúscula!

Referências

[1] Hanahan, D. e Weinberg, R. A. 2000. “The hallmarks of cancer.” Cell 100(1):57–70. DOI: 10.1016/S0092-8674(00)81683-9.

[2] Meng, H., Xue, M., Xia, T., Ji, X., Tarn, D. Y., Zink, J. I. et al. 2011. “Use of size and a copolymer design feature to improve the biodistribution and the enhanced permeability and retention effect of doxorubicin-loaded mesoporous silica nanoparticles in a murine xenograft tumor model.” ACS Nano 5(5):4131–44. DOI: 10.1021/nn200809t.

[3] Thomas, C. R., Ferris, D. P., Lee, J. H., Choi, E., Cho, M. H., Kim, E. S. et al. 2010. “Non-invasive remote-controlled release of drug molecules in vitro using magnetic actuation of mechanized nanoparticles.” J. Am. Chem. Soc. 132(31):10623–5. DOI: 10.1021/ja/1022267.

Citação

Thomas C. (2016). “Can we use nanotechnology to treat cancer?” Front. Young Minds. 4:12. DOI: 10.3389/frym.2016.00012.

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