Todas as bactérias são ruins?

Sempre temos grandes quantidades de bactérias à nossa volta, porque elas vivem em quase todos os lugares – no ar, no solo, em diferentes partes de nossos corpos e até em alguns alimentos que comemos, tais como iogurte, queijo e picles. Mas não se preocupe! A maioria das bactérias é boa para nós. Algumas vivem em nossos sistemas digestivos e nos ajudam a digerir a comida; outras povoam o meio ambiente e produzem oxigênio, permitindo-nos assim respirar e viver na Terra. Mas, infelizmente, algumas dessas criaturas maravilhosas podem às vezes nos deixar doentes. Nessa caso, precisamos consultar um médico, que prescreverá remédios para controlar a infecção.

E o que são exatamente esses remédios e como eles combatem as bactérias? São chamados de “antibióticos”, palavra que significa “contra a vida [das bactérias]”. Como o nome já diz, os antibióticos matam as bactérias ou, ao agirem no interior da célula bacteriana, impedem que ela cresça. Quando as bactérias param de crescer, nossos corpos podem então se livrar da infecção e nós nos sentimos bem novamente. 

O desenvolvimento dos antibióticos é um dos maiores sucessos da medicina moderna. Desde que os médicos começaram a usá-los, nos anos 1940, milhões de vidas foram salvas. Mas, assim como nós, as bactérias são espertas também! Desde a década de 1940, elas vêm desenvolvendo táticas para superar os efeitos dos antibióticos, e hoje mais e mais bactérias já não podem ser mortas por antibióticos. Elas ficaram conhecidas como bactérias resistentes a antibióticos ou “superbactérias” e representam uma séria ameaça à saúde no mundo inteiro. Sem antibióticos para interromper as infecções bacterianas, mesmo um pequeno corte infectado num dedo pode se tornar uma ameaça à vida. Por isso, precisamos de novos antibióticos para tratar as infecções causadas pelas bactérias resistentes a antibióticos.

Para descobrir novos antibióticos, primeiro precisamos entender completamente as funções internas da célula bacteriana. Nosso laboratório busca compreender uma coisa muito importante sobre o funcionamento das bactérias: o modo como, a partir de uma célula, tornam-se duas, também chamado processo de divisão celular bacteriana. 

Como a bactéria se torna duas a partir de uma

Como qualquer outro organismo, todas as bactérias precisam crescer e se multiplicar para sobreviver como espécie. Quando há comida suficiente disponível, as bactérias se multiplicam rapidamente, dobrando de tamanho e depois se dividindo ao meio, para criar duas novas células [1]. Esse é o processo de “divisão” mostrado na Figura 1A. As bactérias usam um tipo de mecanismo dentro da célula para fazer isso, conhecido como anel Z (anel verde na Figura 1).

O anel Z se forma exatamente no meio da célula e envolve-a. Quando a célula se divide, surgem duas novas células que são do mesmo tamanho. Durante a divisão, tudo dentro da célula precisa ser copiado e igualmente compartilhado entre as duas novas células. Isso inclui o DNA bacteriano (mostrado como bolhas marrons dentro da célula na Figura 1), que é como um código para a bactéria e carrega todas as informações necessárias para uma célula sobreviver. Se novas células não receberem uma cópia completa dessa informação, não crescerão corretamente e não sobreviverão. 

A formação do anel Z, exatamente no meio da célula, é essencial para produzir duas células saudáveis; caso contrário, uma célula não conterá DNA e morrerá (Figura 1B). Isso resulta na sobrevivência de apenas metade das novas células, o que não é tão bom para o crescimento bacteriano. Aqui surge uma pergunta interessante: como uma célula bacteriana tem certeza de que o anel Z se formará só no meio, e não em qualquer outro lugar? O lugar onde o anel Z se forma é tão importante que está sob o controle de muitos sistemas [2] cuja função é impedir que ele se forme em qualquer outro lugar, exceto no meio. 

Além de garantir que o anel Z se forme no lugar certo, a célula também precisa saber o momento correto para formar o anel Z e se dividir. Isso depende muito do ambiente onde ela está. Por exemplo, se faz muito frio ou se não há comida por perto, a bactéria cresce muito lentamente e não precisa se dividir com muita frequência. Uma boa ocasião para a bactéria se dividir é quando estão disponíveis, e em  abundância, suas comidas favoritas, tais como os açúcares simples. Nesse caso, as células bacterianas crescerão mais depressa e começarão a se dividir muito rapidamente, para ter certeza de que um grande número seja produzido antes que a comida acabe. Mas a pergunta é: como a bactéria percebe a presença da comida no meio ambiente e usa essa informação para acelerar o crescimento e a divisão celular? Essa é a pergunta que queremos responder em nosso estudo. 

Nosso estudo: o alimento para as bactérias fornece apenas energia, ele faz mais coisas…

O alimento é partido no interior da célula a fim de produzir energia e blocos de construção para o crescimento celular, num processo conhecido como metabolismo. Em outras palavras, a pergunta que fizemos em nosso estudo era: como o metabolismo se conecta à divisão celular na bactéria? Primeiro, precisamos explicar algumas coisas sobre o funcionamento do metabolismo. As enzimas são componentes minúsculos que ficam no interior das células e realizam todas as reações químicas necessárias para quebrar os alimentos durante o metabolismo. A glicose, um açúcar simples proveniente dos alimentos que as bactérias comem, é quebrada por enzimas em várias etapas, que juntas são conhecidas como o processo de glicólise (janela laranja na Figura 2A). A última etapa da glicólise produz um composto, chamado piruvato, que é usado para gerar energia e blocos de construção para a célula crescer.

Conforme já dissemos, uma célula bacteriana saudável forma um anel Z no meio da célula (Figura 2B). Em nosso estudo, constatamos que, se falta a enzima responsável pela última etapa da glicólise (isto é, as bactérias não processam seus alimentos corretamente), a célula bacteriana começa a formar o anel Z em outros lugares, e não no meio. Como você pode ver na Figura 2C, as células que não possuem a enzima responsável pela última etapa da glicólise formam anéis Z em uma de suas extremidades. Má notícia, pois essas células se dividem incorretamente, produzindo uma célula grande e outra muito pequena que não contém nenhum DNA, sendo, portanto, incapaz de sobreviver por muito tempo. Esse resultado nos mostra que a última etapa da glicólise é muito importante para o posicionamento correto do anel Z no meio da célula. 

Nós nos perguntamos, então: essa mudança na posição do anel Z acontece porque falta a enzima responsável pela última etapa da glicólise ou porque falta o composto produzido por essa enzima, o piruvato? (ver Figura 2A). Testamos essa possibilidade removendo a enzima, para que as células bacterianas não pudessem mais produzir piruvato por conta própria e em seguida adicionamos piruvato como parte da fonte de alimento da bactéria.

Normalmente, as células sem a enzima que cria o piruvato formam anéis Z nas extremidades das células. Mas, quando o piruvato foi adicionado novamente, as bactérias começaram a formar os anéis Z no meio da célula, como fazem as células bacterianas saudáveis. Observe as diferentes posições dos anéis Z nas células que não possuem a enzima responsável pela última etapa da glicólise e quando o piruvato é adicionado de volta a essas células, nas Figuras 2C, D. Esse resultado confirmou que não é a enzima o fator importante para a posição do anel Z, mas seu produto: o piruvato. Essa foi a primeira vez que uma ligação entre uma substância química envolvida na glicólise e na divisão celular pôde ser demonstrada e, assim, o piruvato tornou-se o foco de nossos experimentos posteriores.    

Como a disponibilidade de alimentos determina a posição do anel Z?

Com a constatação de que o piruvato é importante para a formação do anel Z no meio da célula, ficamos ainda mais curiosos para entender como os processos de metabolismo e divisão celular se intercomunicam. Sabemos que, quando o piruvato é produzido, outra enzima o utiliza para produzir energia na célula. Perguntamo-nos então se essa segunda enzima estava localizada em um determinado local dentro de uma célula bacteriana para ajudar a formar o anel Z no meio. 

Ao fazer o DNA e a enzima “brilharem”, podemos ver onde eles estão localizados dentro da célula usando um microscópio. Em bactérias saudáveis, descobrimos que a enzima e o DNA estavam localizados no mesmo local, onde ambos poderiam ser vistos como bolhas redondas dentro da célula (Figura 3). Nas células que não conseguiam produzir piruvato, descobrimos que a enzima não estava mais presente no mesmo local do DNA, mas movera-se para as duas extremidades da célula. Esse é o mesmo local onde os anéis Z se formam nas células que não se dividem adequadamente.

Já sabendo que a adição de piruvato a essas células desloca novamente o anel Z de volta para o meio da célula, perguntamo-nos se o piruvato também deslocaria a enzima para onde estava o DNA. Foi exatamente o que aconteceu! Esses resultados mostraram que o piruvato é importante para o posicionamento correto do anel Z no meio da célula e que, de alguma forma, ele faz isso trabalhando com a enzima que o utiliza para produzir energia. Isso faz sentido porque o piruvato e a enzima trabalham juntos no mesmo local. 

Nossos resultados mostraram que o metabolismo e a divisão celular bacteriana se comunicam por meio do piruvato (e da enzima que usa o piruvato para produzir energia) a fim de garantir que o anel Z se forme no lugar certo. Em bactérias bem alimentadas (que podem produzir piruvato adequadamente), a enzima está localizada no mesmo local que o DNA na célula. Nessa posição, a enzima parece ajudar o anel Z a se formar no meio da célula, para que ela se divida corretamente. No entanto, se as células não produzirem o piruvato, a enzima acabará indo para o lugar errado e o mesmo acontecerá com o anel Z (em direção às extremidades da célula). Assim, quando a comida não é processada corretamente e o piruvato não é produzido, a bactéria começa a cometer erros no processo de divisão celular.

Isso é semelhante ao que observamos em pessoas com intolerância à lactose. Quando elas bebem leite, não conseguem processar a lactose adequadamente e por isso ficam doentes. Portanto, a capacidade de processar corretamente os alimentos e ser saudável é de fato importante para todos os seres vivos. Quando o alimento não é processado da maneira como deveria ser nas bactérias, o anel Z se forma em locais onde não deveria estar, o que faz com que as células se dividam da maneira errada e reduz o número de chances de sobrevivência para a população bacteriana. Esse erro na divisão pode ser corrigido dando-se às bactérias o alimento correto (adição de piruvato): a maneira como as bactérias usam o alimento em seu ambiente é crítica para sua capacidade de crescer e se dividir.    

Por que nos preocupamos com a ligação metabolismo-divisão?

A pergunta que fizemos neste estudo era: como a bactéria percebe a disponibilidade de comida no meio ambiente e como a presença de comida afeta o processo de divisão da célula? Quando a comida é fácil de encontrar, as bactérias crescem e se dividem rapidamente, mas, quando o alimento está escasso, tudo ocorre com muito mais lentidão. Não se sabe como as bactérias se dividem em taxas diferentes quando há diferentes níveis de comida. Ao sabermos mais sobre o modo como elas conseguem detectar as fontes de alimento disponíveis, em especial durante a infecção, e como a detecção de alimentos controla o crescimento bacteriano, podemos impedir que obtenham o tipo certo de comida, ou que sejam capazes de processá-la adequadamente, de modo a impedir que se dividam e provoquem infecções.

Isso ocorre porque as bactérias não podem crescer apropriadamente quando não conseguem a comida certa, ou não a processam da maneira correta. O mesmo se dá com as pessoas: comemos comida boa para nos mantermos saudáveis, senão podemos ficar doentes. Assim, a frase “somos o que comemos” se aplica tanto às bactérias quanto aos humanos. A partir desse estudo, descobrimos uma nova e excitante ligação entre o metabolismo bacteriano e a divisão celular. Contudo, esses processos são muito complicados e até agora apenas arranhamos a superfície na tentativa de entender a ligação – portanto, o próximo passo será resolver esse mistério. 

No início deste artigo, falamos sobre a questão da resistência aos antibióticos. O que a ligação entre metabolismo e divisão celular tem a ver com a resistência aos antibióticos? Para resolver esse problema, precisamos desenvolver novos antibióticos que atuem sobre aspectos inexplorados do crescimento e da sobrevivência bacteriana.

Muitos dos antibióticos atualmente disponíveis têm como alvo os processos que as bactérias usam para produzir DNA, as proteínas ou a camada externa da célula bacteriana. Estes antibióticos tiveram muito êxito, mas, mesmo em presença deles, as bactérias desenvolveram táticas para continuar a proliferar.

Em nosso trabalho, identificamos uma nova ligação entre metabolismo e divisão celular em bactérias que pode servir de alvo para novos antibióticos. Se pudermos impedir que as bactérias produzam piruvato, ou mudar o local onde está localizada dentro da célula a enzima que usa essa substância, tanto o metabolismo quanto a divisão celular serão interrompidos e as células morrerão. Caso obtenhamos um antibiótico que atinja dois processos diferentes e importantes para a sobrevivência bacteriana (metabolismo e divisão celular), será mais difícil para a célula bacteriana se tornar resistente a ele, pois terá que desenvolver táticas para superar o efeito do antibiótico em ambos os processos. Talvez, dificultar muito que a célula bacteriana desenvolva resistência aos antibióticos ofereça uma nova solução para combater esse problema.

Glossário

Divisão celular bacteriana: Processo pelo qual uma célula bacteriana se divide em duas. 

DNA: Código dentro de uma célula que carrega toda a informação necessária para uma célula sobreviver. 

Metabolismo: Processos químicos pelos quais a comida é convertida em energia. 

Enzima: Componente biológico que ajuda uma reação a acontecer rapidamente. 

Glicose: Açúcar simples.

Glicólise: Processo pelo qual a glicose é dividida em duas moléculas de piruvato. 

Piruvato: Composto químico produzido depois que a glicose é dividida (metabolizada). 

Agradecimentos

RM é apoiado pela Australian Government Research Training Program Scholarship. AB e EH são apoiados pelo Australian Research Council Discovery DP150102062. 

Fonte original do artigo

Monahan, L. G., Hajduk, I. V., Blaber, S. P., Charles, I. G. e Harry, E. J. 2014. “Coordinating bacterial cell division with nutrient availability: a role for glycolysis.” MBio 5(3):1–13. DOI: 10.1128/mBio.00935-14.

Referências

[1] Adams, D. W. e Errington, J. 2009. “Bacterial cell division: assembly, maintenance and disassembly of the Z ring.” Nat. Ver. Microbiol. 7(9):642–53. DOI: 10.1038/nrmicro2198.

[2] Monahan, L. G., Liew, A. T. F., Bottomley, A. L. e Harry, E. J. 2014. “Division site positioning in bacteria: one size does not fit all”. Microbiol. 5:1–7. DOI: 10.3389/fmicb.2014.00019.

Citação

Mann, R., Monahan, L., Harry, E. e Bottomley, A. (2017). “We are what we eat: true for bacteria too.” Front. Young Minds. 5:54. DOI: 10.3389/frym.2017.00054. 

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